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Der Transkriptionsfaktors Nrf2

Antioxidantien als natürlicher Schutz gegen oxidativen Stress. Nrf2 aktivierende Substanzen für die Aktivierung der zellulären Abwehr nehmen immer mehr Bedeutung in der Medizin und Therapie ein.

 

Nrf2 – Das Geheimnis der natürlichen Kraft

Was ist NRF2?

Nrf2 ist ein Transkriptionsfaktor, welcher wörtlich “nörf tu” ausgesprochen wird. Die Abkürzung steht für Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2.

Nrf2 wird als Master- oder Schlüsselregulator in der Zellabwehr bezeichnet. Nrf2 ist ein Transkriptions-Aktivator, der die Expression von bis zu 500 Genen codiert. Neben zytoprotektiven Effekten, die über den eines Antioxidans reichen, aktiviert Nrf2 über zwei Dutzend Gene, die bspw. an Entgiftungsprozessen wie der von Xenobiotika, beteiligt sind. Neben diesen Funktionen beeinflusst die Aktivierung von Nrf2 die Regulation und Verringerung von Entzündungsreaktionen, verbessert die Mitochondrienfunktion und stimuliert die Autophagie.
Nach Martin L Pall et al. kann sich Studien zufolge aus Tiermodellen u. o. Humanstudien, eine Erhöhung von Nrf2, bei folgenden Erkrankungen als vorteilhaft erweisen:

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich, ischämische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vaskuläre Endothelial Dysfunktion, Herzinsuffizienz, Neurodegenerative Erkrankungen einschließlich Alzheimer, Parkinson, ALS, Huntington-Krankheit, Krebspräventiv, Chronische Nierenerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen (Diabetes Typ 2, Metabolisches Syndrom, Fettleibigkeit), mehrere Arten von toxischen Lebererkrankungen, chronische Lungenerkrankungen (einschließlich Emphysem, Asthma und Lungenfibrose), Sepsis, Autoimmunerkrankungen, entzündliche Darmerkrankung, HIV/AIDS, Multiple Sklerose und Epilepsie.

 

Nrf2 – Das Geheimnis der natürlichen Kraft

Beispiele von Nrf2

Silymarin
Die Marien oder auch Milchdistel wächst unter anderem in Südeuropa, bevorzugt eine sonnige Lage und kommt gut mit kargen Böden zurecht. Die Distel zählt zur Familie der Asteraceae und hat eine Wuchshöhe von ca. 90-180 cm mit purpurfarbenen Blüten. Aus den Samen wird das Silymarin gewonnen, eine Mischung aus Flavolignanen und gilt als starker Nrf2-Induktor. Die Mariendistel, Silybum marianum wird seit vielen Jahren traditionell verwendet, während in China der Einsatz seit mindestens 2000 Jahren dokumentiert ist. Die Mariendistel, bzw. das Silymarin ist in den letzten Jahren in wissenschaftlichen Studien beschrieben und die damit einhergehenden Funktionen umfassen Eigenschaften wie u.a. der Verringerung oder Vorbeugung von oxidativem Stress, dem Abfangen freier Radikale, der Aufrechterhaltung der Integrität der Elektronentransportkette, Enzymverstärkung der endogenen Antioxidanssysteme oder dem Induzieren von nicht-enzymatischen Antioxidans Systemen. In einer Studie wurde der therapeutische Effekt einer Kombination von Silymarin und OPC aus Traubenkernen auf die histopathologische Veränderungen einer durch Doxorubicin (Anthrazyklin) induzierten kardio-renalen Verletzung im Modellversuch untersucht sowie die mögliche Rolle von Nrf2. Die Ergebnisse zeigten einen synergistisch-therapeutischen Effekt der Komponenten in diesem experimentellen Modell, welcher primär auf die verbesserte Aktivierung des Keap1/Nrf2-Signalweges zurückzuführen ist.

PQQ
PQQ wurde erstmals erwähnt als Cofaktor für bakterielle Dehydrogenasen im Stoffwechsel von Bakterien Ende der 1960iger Jahre. Nach finaler Beschreibung der chemischen Struktur wurde PQQ der Familie der Quinon-Cofaktoren zugeordnet. Die Abkürzung PQQ für Pyrrolochinolinchinon, wird auch als Methoxatin bezeichnet. PQQ ist an Redoxreaktionen beteiligt sowie im Mitochondrienstoffwechsel. Der Körper kann PQQ nicht selbst herstellen und findet sich in sehr geringen Anteilen in ng-Bereichen in Lebensmitteln. Durch das geringe Vorkommen in Lebensmitteln ist jedoch eine aussagekräftige Zufuhr von PQQ über diese Quellen schwerlich möglich. 1 ng = 109 g = 0,000 000 001 g
auf 100 g Natto = 0,0000061 g PQQ

Vorkommen in Lebensmitteln in ng/g
Natto 61
Petersilie 34,2
Grüner Tee 29,6
Grüner Pfeffer 28,2
Oolong-Tee 27,7
Kiwi 27,4
Papaya 26,7

Sulforaphan
Sulforaphan zählt zu den sekundären Pflanzenstoffen, aus der Gruppe der Isothiocyante, oder auch Senfölen. Das Hauptvorkommen dieser Senföle ist in Kreuzblütlern, darunter auch Kresse, Kohlsorten wie Blumenkohl, Weißkohl, Rosenkohl, Chinakohl. Ebenso bspw. in Rettich, Meerrettich, Radieschen, Rucola oder Steckrüben. Als wichtigster und bekanntester Vertreter zählt Brokkoli bzw. Brokkoli Sprossen. Der gesundheitsfördernde Effekt dieses Senföls ist komplex und reicht weit über eine simple Antioxidans Funktion, welchen grünen Gemüsen meist zugesprochen wird, hinaus. Der Anteil von Sulforaphan in einem Standardbrokkoli von ca. 500 g wird mit ca. 55 mg eingestuft. Es gibt aber auch Daten, die von 30 mg bei 750 g Brokkoli sprechen. Anderen Untersuchungen zufolge konnten aus etwas 640 g frischen Brokkoli Röschen nur ca 9 mg Sulforaphane isoliert werden, entsprechend ca. 14 ug/g vom Frischgewicht. Diese signifikanten Schwankungen im Sulforaphangehalt in der Literatur von Brokkoli und Brokkoli Sprossen können in vielerlei Hinsicht erklärt werden (Faktoren vor der Ernte, Licht, Temperatur, Bodenverhältnisse/Düngung wie Schwefel/Stickstoff, Bewässerung etc.), einschließlich der Vorbereitungen zur Analysemethode des Rohproduktes. Die Garprozesse von frischen Brokkoli beeinflussen ebenfalls den Sulforaphananteil je nach Garmethode. Bei der Zubereitung in der Mikrowelle und unter Niedertemperaturbedingungen (40-60°C) zeigt Brokkoli einen höheren Gehalt an Sulforaphan als durch Erhitzung im Wasser auf.
Durch die Zufuhr von Nahrungsergänzungsmitteln, mit definierten Sulforaphangehalt lassen sich diese natürlichen Schwankungen in Gehalt und Zubereitung umgehen.
Der in diesem Kontext wichtigste Effekt des Sulforaphan ist die Aktivierung von Phase-II Enzymen für körpereigene Entgiftungsprozesse sowie im zentralen Fokus die Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nrf2 und den damit einhergehenden positiven Einflüssen auf relevante körpereigene Schutzsysteme.

Nrf2 – Das Geheimnis der natürlichen Kraft

Aufbruch in neue Dimensionen

Die Welt, in der wir leben ist fortwährend im Wandel. Seit Beginn der Industrialisierung in Europa vor 250 Jahren, geht die medizinische, technologische sowie auch der damit einhergehende Einfluss auf die Umwelt in viel zu schnellen Tempo voran. Wir werden eingeholt von umweltbedingten und klimatischen Entwicklungen, denen wir kaum noch Einhalt bieten können. Hierzu zählt die Belastung an Schwermetallen, Feinstaub, Lärm, Strahlung oder verunreinigtes Wasser mit Pestiziden oder Medikamentenrückständen. Im Rahmen dieser negativen Entwicklung nehmen Umweltfaktoren einen großen Stellenwert ein, da hierdurch das Risiko an umweltbedingten Einflüssen zu erkranken, gestiegen ist. Im Zusammenhang dessen hat sich der Begriff der Epigenetik manifestiert. Die Epigenetik stellt eine Verbindung zwischen Umweltfaktoren und deren Einfluss auf die Genetik dar. Dieser Einfluss von epigenetischen Mechanismen, die vornehmlich durch Umweltfaktoren getriggert werden, wird immer mehr diskutiert.

Um den zahlreichen Noxen, mit denen wir demzufolge konfrontiert werden und welche Entzündungsprozesse auslösen und das Immunsystem schwächen können, sollten aus orthomolekularer Sicht Nährstoffe zugeführt werden, die die körpereigenen Entgiftungsprozesse unterstützen, die intestinale Barriere stärken und die Immunabwehr aufbauen. Neben den klassichen Nährstoffen finden mehr und mehr Phytochemicals Einzug in die begleitende Therapie, welche einen Einfluss auf der intrazellulären Transkriptionsebene haben und über diesem Wege als Motoren für Transkriptionsprozesse dienen können.

 

Nrf2 – Das Geheimnis der natürlichen Kraft

Funktion von Nrf2

Die Funktion von Nrf2 lässt sich in reduzierter Form folgend beschreiben. Nrf2 liegt im Zytoplasma in inaktivier Form vor und wird dort proteosomal abgebaut. Erfolgt jedoch durch oxidativen Stress eine Aktivierung, tritt Nrf2 in den Nukleus ein und bildet dort sogenannte Maf, wodurch die Bindung an das Antioxidans- Response-Element (ARE) ermöglicht wird. Über diesem Wege erfolgt die weitere Modulierung der Transkription der vom ARE kontrollierten Gene.

ARE zählt zu den sogenannten cis-Elementen, die unter normalen Bedingungen inaktiviert sind, mittels der Bindung des Inhibitors Kelch-like-ECH-associated protein 1 (Keap 1). Durch oxidativen Stress, bspw. in Form von ROS, RNS oder H2O2, verändern sich die freien SH-Gruppen im Cysteinanteil von Keap1. Es entsteht eine Änderung in der Konformation, wobei sich Keap 1 von Nrf2 löst. Nrf2 tritt in den Zellkern ein und beginnt die Transkription der Zielgene in der Promotorregion, die Nrf2 als Transkriptionsverstärker steigert.

(siehe Abb. nach U. Gröber)

Bekannte Nrf2-abhängige Zielgene.
Hierzu zählen beispielsweise die Enzyme der Phase-II Reaktionen zum Abbau organsicher Toxine sowie zur Entgiftung von Schwermetallen. Zur Phase II gehören die Glutathion-S-Transferase (GST), N-Acetyltransferase 2. Ebenso zählen u.a. die NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1), die UDP-Glucuronyltransferase, Superoxid-Dismutase (SOD) und die Katalase zu den Nrf2 beeinflussten Enzymen. Nrf2 reguliert ebenfalls Gene, die Einfluss auf die Zelldifferenzierung, Entzündungsprozesse und Zellapoptose haben.

Nrf2 – Das Geheimnis der natürlichen Kraft

Die bunte Palette aus Nrf2 Aktivatoren

Neben Brokkoli, Silymarin oder Pyrrolochinolinchinon gibt es noch weitere pflanzliche Schätze, die gemeinsam als Aktivatoren von Nrf2 agieren. Zu diesen Pflanzen, bzw. den daraus gewonnen natürlich enthaltenen Verbindungen mit hoher antioxidativer Aktivität durch die Aktivierung von Nrf2, zählen z.B. Gewürzpflanzen wie Zimt, Rosmarin, Curcuma, Thymian, Ingwer und Pfeffer. Zu den Genusspflanzen als natürliche Nrf2 Stimulatoren gehören u.a. rote Zwiebeln, die bereits bekannten Kohlgemüse, Aubergine, Kaffee, Tee, Trauben, Granatapfel und Mango. Sie gelten als potenzielle Aktivatoren, die den Nrf2-Siganalweg aktivieren.

Nrf2 – Das Geheimnis der natürlichen Kraft

Nrf2 – Der Transkriptionsfaktor

Seit seiner erstmaligen Beschreibung im Jahr 1994 ist Nrf2 Gegenstand intensiver Forschung, mit seinen Anfängen in der Krebsforschung. Das Spektrum der Eigenschaften von Nrf2 gehen jedoch weiter. Führt man eine einfache Pubmed Search durch, mit nur dem Keyword “Nrf2”, erscheinen 23.570 Publikationen (Abruf 04.10.2022). Die Überschriften zu diesen Studien beinhalten bspw.:

Nrf2 as a regulator of cell metabolism and inflammation in cancer

Nrf2, a Transcription Factor for Stress Response and Beyond

Nrf2 at the heart of oxidative stress and cardiac protection

Nrf2 in Cardiovascular Diseases: a Ray of Hope!

Oxidative Stress and Cancer: The Role of Nrf2. 

Regulation of Nrf2 by Mitochondrial Reactive Oxygen Species in Physiology and Pathology

Role of Nrf2 and Its Activators in Respiratory Diseases

The Roles of Nrf2 in Modulating Cellular Iron Homeostasis

The Keap1-Nrf2 System as a Molecular Target of Cancer Treatment

 

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